單克隆抗體(MAb)是癌癥治療的重要組成部分。本文綜述了已成功研制的針對不同腫瘤表達(dá)抗原的不同治療性單抗，并考察了目前對其不同抗腫瘤作用機(jī)制的認(rèn)識。這些作用機(jī)制(MOA)主要集中在刺激不同的天然免疫效應(yīng)器過程，這似乎是大多數(shù)未結(jié)合mAb療法抗癌療效的主要原因。這一點在針對血液病抗原的單抗的研究中是顯而易見的，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)也證明了先天免疫介導(dǎo)的機(jī)制在抗HER2單抗對實體HER2+癌癥的療效中的關(guān)鍵性質(zhì)。雖然her2靶向單克隆抗體最初被描述為her2介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)抑制劑，但多項研究已經(jīng)證明，這些單克隆抗體的功能主要是通過與Fc受體的接觸來激活先天免疫效應(yīng)功能和補(bǔ)體活性。下一代單克隆抗體正在利用這些MOA，通過改進(jìn)來增強(qiáng)Fc活性，盡管這些機(jī)制的調(diào)節(jié)可能在不同的腫瘤微環(huán)境中有所不同。此外，新型抗體-藥物結(jié)合物(ADC)已成為激活不同MOA的重要手段。盡管仍有許多未知，但對這些免疫M(jìn)OAs的進(jìn)一步了解將對mAb治療和癌癥免疫治療的未來至關(guān)重要。

使用抗體作為抗癌療法的想法有很長一段歷史，可以追溯到50多年前，當(dāng)時血清學(xué)技術(shù)允許評估癌細(xì)胞，并預(yù)示抗體作為癌癥療法的可能使用。從那時起，單克隆抗體(mAbs)的發(fā)展發(fā)生了一場革命，現(xiàn)在它構(gòu)成了一個主要的藥物治療市場。雖然單克隆抗體有多種用途，但在抗腫瘤治療方面已經(jīng)做出了重大努力，這始于1997年利妥昔單抗的開發(fā)和批準(zhǔn)。這種單克隆抗體仍然是b細(xì)胞非霍奇金白血病(NHL)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)治療，現(xiàn)在是兩種生物類似單克隆抗體開發(fā)的基礎(chǔ)。治療性抗腫瘤單克隆抗體選擇性靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原。這些抗原可以代表在癌癥中過表達(dá)或選擇性表達(dá)的蛋白質(zhì)，以及在癌癥細(xì)胞中突變或翻譯后修飾的蛋白質(zhì)，其方式與非轉(zhuǎn)化細(xì)胞不同。單抗的功能效應(yīng)與癌癥抗原譜和單抗內(nèi)化、激活先天免疫細(xì)胞fc γ受體(FCGR)、激活補(bǔ)體或阻斷受體介導(dǎo)的致癌信號的特異性能力有關(guān)。這些治療結(jié)果很大程度上取決于單抗的同型性和特異性(即特異性結(jié)合位點、靶標(biāo)結(jié)合的親和力和特異性構(gòu)象)，以及靶抗原的性質(zhì)。抗腫瘤單克隆抗體反復(fù)臨床開發(fā)的悠久歷史證明了所有這些因素的重要性，包括在早期臨床試驗中適當(dāng)監(jiān)測單克隆抗體的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性的重要性。一個重要的考慮因素是mAb靶蛋白在非惡性組織中的表達(dá)分布，這對非靶向毒性有重要意義。例如，EGFR在表皮組織中的表達(dá)和HER2在心臟組織中的表達(dá)，使用單抗對這些靶點產(chǎn)生一定程度的毒性，這是抗腫瘤單克隆抗體和adc開發(fā)的關(guān)鍵問題。綜上所述，本綜述的目的是總結(jié)已成功研制的抗癌表達(dá)抗原的單抗類型，并綜述目前對其不同抗腫瘤作用機(jī)制的認(rèn)識，特別是對HER2特異性單抗的最新研究。

通常情況下，直接抗體結(jié)合(例如對病原體)會立即引起空間結(jié)構(gòu)破壞，從而抑制病原體進(jìn)入細(xì)胞。這一特性是最經(jīng)常尋求的發(fā)展治療性抗體，以引起feng鎖特定的信號分子。單抗與特定受體的結(jié)合也可以通過不同的過程使其內(nèi)在化，提示了一種保守的調(diào)節(jié)機(jī)制。在抗癌治療中，這種阻斷相互作用和內(nèi)化受體的能力為抑制致癌細(xì)胞信號提供了一種手段。

除了這一功能，大多數(shù)抗體具有保守的Fc(來自100項早期研究，片段可結(jié)晶)結(jié)構(gòu)域，允許它們直接與不同類型的免疫細(xì)胞上的Fcγ- 101受體(FCGR)接觸。這使得單克隆抗體能夠直接觸發(fā)不同的免疫反應(yīng)，這些反應(yīng)是由激活和抑制FCGRs的結(jié)合比率的差異介導(dǎo)的，而這些結(jié)合比率因抗體同型而異。激活FCGR的主要功能是吞噬與抗體結(jié)合的病原體或細(xì)胞。這一過程允許靶細(xì)胞清除和消除，稱為抗體依賴細(xì)胞吞噬(ADCP)。FCGR的參與和信號活動還可以刺激不同類型的免疫細(xì)胞(如dc、巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞)，通過抗原呈遞、細(xì)胞因子產(chǎn)生和趨化進(jìn)一步改變適應(yīng)性免疫應(yīng)答。此外，結(jié)合抗體的Fc部分也可以刺激其他先天免疫細(xì)胞，如自然殺傷(NK)細(xì)胞，直接溶解充分調(diào)理的目標(biāo)，稱為抗體依賴的細(xì)胞-細(xì)胞毒性(ADCC)。FCGR的激活是復(fù)雜的，受特定細(xì)胞表面不同激活和抑制FCGR的表達(dá)控制，以及其他信號分子的集合(如吞噬作用中的CD47-SIRPα)，這些信號分子進(jìn)一步控制了Fc-FCGR參與的細(xì)胞信號。這些動態(tài)信號復(fù)合物直接調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(如吞噬或脫顆粒)，并通過改變細(xì)胞活化和細(xì)胞因子/趨化因子分泌間接影響免疫。

直接靶向癌癥的單克隆抗體的出現(xiàn)和發(fā)展從根本上改變了腫瘤靶向治療的前景，已經(jīng)成為許多血液病和一些實體癌癥的一線護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合化療，這些單克隆抗體已經(jīng)成功地治療了以前預(yù)后不佳的晚期癌癥。這是由于多種，主要是免疫的MOAs的誘導(dǎo)，它們共同參與先天免疫細(xì)胞和刺激抗腫瘤免疫，可能與化療聯(lián)合。這些相同的MOAs似乎存在于抗血液癌的單克隆抗體中，以及其他實體癌中。在這些免疫M(jìn)OAs不強(qiáng)烈誘導(dǎo)的情況下(可能與EGFR單克隆抗體)，反應(yīng)更溫和。因此，除了確保足夠的結(jié)合親和力、生物分布和腫瘤外顯率外，新單克隆抗體的選擇應(yīng)該優(yōu)先考慮引發(fā)強(qiáng)大免疫刺激的能力。此外，在這些MOAs的調(diào)控中，這些反應(yīng)可能因組織類型而異，這可能被帕妥珠單抗對HER2+胃癌缺乏加性療效所證明。這也可以解釋為什么單抗對血液病有更大的療效，而血液病對基質(zhì)的影響較小。增強(qiáng)這些MOAs的策略，如CD47阻斷增強(qiáng)ADCP或減少單抗聚焦增強(qiáng)Fc活性，已顯示出有希望的臨床信號，并提示了這些類型的方法的潛力。此外，adc和新的偶聯(lián)物的使用也可能使現(xiàn)有的MOAs或誘導(dǎo)新的MOAs對抗不同的癌癥。考慮到PD-1/PD-L1免疫檢查點feng鎖單抗的成功，這可能是特別相關(guān)的，這些單抗已證明有可能實現(xiàn)適應(yīng)性抗腫瘤免疫。鑒于抗腫瘤單克隆抗體能夠誘發(fā)先天抗腫瘤免疫，它作為一種協(xié)同組織先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)對抗癌癥的手段，可能只是一個時間問題。

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來源：生物谷

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